8 El CCR es una enfermedad heterogénea que resulta de la confluencia de una multitud de factores (errores de señalización, fallos en la remodelación de la cromatina, mutaciones genéticas), que además varían en cada subtipo de tumor 2. La pérdida del gen supresor tumoral VHL, ya sea debido a un defecto adquirido o al síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), da lugar a la activación de los factores inducibles por la hipoxia (HIF) que hace que la célula reaccione como si estuviera en situación de hipoxia, desencadenando la activación del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas-ß (PDGF-ß) y el factor de crecimiento transformante (TGF-α) 2,3-5. Todo esto conduce a la activación de una cascada de señales involucradas en la proliferación, migración y muerte programada de las células tumorales, y a la estimulación de la angiogénesis mediante el VEGF, dando lugar a la hiper-vascularización característica de los tumores renales 2,6,7. Los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) son la diana clave del tratamiento antiangiogénico con inhibidores de las tirosinas quinasas (TKI) como sunitinib, pazopanib, axitinib y sorafenib 2,8. Otra vía activada en el CCR es la vía PI3K/AKT/mTOR, que regula procesos del metabolismo celular, crecimiento, proliferación, angiogénesis y supervivencia6. Altos niveles de expresión de mTOR (del inglés mammalian Target of Rapamycin) se asocian con una mayor agresividad del tumor 9. Los tratamientos dirigidos que abordan esta vía son everolimus y temsirolimus. Recientemente, se ha descubierto que la pérdida de función del gen VHL resulta, además, en una sobreactivación de los receptores MET (receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos) y AXL (receptor del GAS6 [Growth-Arrest-Specific gene 6] dependiente de la vitamina K) 3,10-12. En el CCR hay una sobreexpresión de MET y AXL que está involucrada en el crecimiento celular y la invasividad, y además se ha observado que ambos receptores juegan un papel en el desarrollo de resistencias al tratamiento anti-VEGF13,14. En los casos de tumores resistentes a la terapia anti-VEGF, MET podría eludir las señales VEGF y estimular, por una vía alternativa, la angiogénesis y el crecimiento tumoral 15. Estos hallazgos han puesto de manifiesto la existencia de nuevas dianas, receptores MET y AXL, para abordar el tratamiento del CCRa y las resistencias a las terapias anti-VEGF 10-13,16,17. El cáncer renal (incluyendo el cáncer urotelial de pelvis renal) es un tumor relativamente poco frecuente, ya que representa un 2,4% de todos los cánceres18, siendo el CCR el tipo más frecuente (80-90%) 19,20. Dada la alta mortalidad del CCR, hay pocos datos de prevalencia, siendo la incidencia el indicador epidemiológico más utilizado 21.