12 del CCR determina que en el momento del diagnóstico, aproximadamente el 30% de los pacientes se presentan con enfermedad metastásica, que afectan con mayor frecuencia a pulmones, tejidos blandos, hueso e hígado, y que el 25% presenten una forma localmente avanzada 21,46,47. Las metástasis provocan además otros síntomas adicionales dependiendo de su localización 40. Las metástasis pulmonares (50%) causan tos y disnea, mientras que las metástasis óseas (32%) pueden producir dolor óseo, eventos relacionados con el esqueleto e hipercalcemia. En el caso del CCR, también se desarrollan metástasis en nódulos linfáticos, hígado y en las glándulas adrenales, colon, bazo, cerebro y tiroides 40,44. Sin terapias efectivas, la historia natural del CCR avanzado lleva al paciente a un deterioro rápido de su estado de salud y calidad de vida y a la muerte en menos de 12 meses 34,48. En la actualidad, se estima que más del 50% de los nuevos diagnósticos son hallazgos casuales en estudios radiológicos realizados por otros motivos 49-51. El manejo de la enfermedad local incluye la nefrectomía radical o parcial. El papel de la neo-adyuvancia o la adyuvancia no está todavía bien establecido, siendo la terapia sistémica la indicada en el tratamiento de la enfermedad avanzada. Hasta el desarrollo de agentes que se dirigen a la angiogénesis tumoral y a otras vías de señalización, la terapia sistémica con las citocinas - interleucina 2 (IL-2) o interferón α (IFN-α) - fue el tratamiento principal para el CCRa. Sin embargo, el uso de ambos agentes ha disminuido sustancialmente desde la introducción de terapias dirigidas. Cirugía Cuando el tumor está localizado y limitado (estadío T1) la resección quirúrgica de la totalidad del tumor ha demostrado un efecto curativo 35,40,52, pero la cirugía también puede ser un tratamiento en estadíos avanzados si el tumor primario y las metástasis pueden resecarse completamente.40,53 En general, se recomienda la nefrectomía citoreductora cuando el paciente tiene un pronóstico favorable40, el tamaño del tumor primario es grande y las metástasis son pocas y pequeñas. En estos casos, aunque no se elimina la totalidad del tumor, se obtiene un efecto paliativo y mejora el pronóstico, siempre que se complemente con tratamiento sistémico 40. Terapia sistémica del CCRa A diferencia de otros tumores, el CCR es quimioresistente y presenta una elevada adicción angiogénica 53,54 y hasta la llegada de las terapias dirigidas en 2006, la inmunoterapia clásica con citoquinas (IL-2 y IFN-α) era el único tratamiento sistémico disponible 55. Hoy en día, varias terapias dirigidas están aprobadas y comercializadas para el CCR metastásico en Europa: • Inhibidores tirosin quinasa (TKI) anti-VEGFR: sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, cabozantinib, tivozanib • Anticuerpos monoclonales anti-VEGF: bevacizumab • Inhibidores mTOR: temsirolimus, everolimus • Inhibidores del punto de control inmunitario: nivolumab • Inhibidores en combinación: lenvatinib+everolimus