28 3.1. DESARROLLO CLÍNICO El desarrollo clínico de Cabometyx® para el tratamiento del CCRa consta de: • Un estudio abierto de fase I (XL184-008) para evaluar la seguridad y tolerabilidad de cabozantinib en pacientes con CCR de células claras metastásico y que habían recibido múltiples tratamientos previos. Este estudio ha proporcionado datos complementarios de eficacia 74. • Un ensayo pivotal clínico abierto, aleatorizado, controlado de fase III (XL 184-308). En pacientes con CCR de células claras en el que se compara la eficacia y seguridad de cabozantinib vs. everolimus en sujetos que han progresado tras un tratamiento previo con mTOR (tratamiento estándar en 2L)72,75. 3.2. ESTUDIO FASE I 3.2.1. DISEÑO DEL ESTUDIO La seguridad y tolerabilidad de cabozantinib se estudiaron en un ensayo de fase I abierto, multicéntrico y con un único brazo de tratamiento, en pacientes con CCR de células claras avanzado, refractario o que habían progresado tras múltiples terapias previas. También se evaluaron la respuesta tumoral, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). El estudio incluyó un análisis de interacción farmacológica para evaluar la seguridad de cabozantinib, y determinar si la inhibición de la isozima CYP2C8 del citocromo P450 (CYP) por cabozantinib observada en los estudios preclínicos in vitro se traducía en una interacción farmacológica clínicamente significativa en humanos, mediante el estudio de la interacción entre cabozantinib 140 mg/día y rosiglitazona, un substrato del CYP2C8. Un objetivo específico del estudio fue determinar si la interacción entre cabozantinib y rosiglitazona era suficientemente importante como para requerir un ajuste de dosis cuando se utiliza en combinación con cabozantinib, o si requería monitorización terapéutica adicional. Los pacientes recibieron una única dosis de rosiglitazona el día 1 e iniciaron el tratamiento con cabozantinib 140 mg/día el día 2 (Figura 7). El día 22, los pacientes que no habían experimentado una interrupción en la dosificación de cabozantinib o una reducción <100 mg/día, recibieron una segunda dosis de rosiglitazona. A partir del día 24, los pacientes continuaron recibiendo cabozantinib diariamente, a discreción del investigador, hasta progresión de la enfermedad, ó AA inaceptables o retirada del consentimiento del paciente. El cumplimiento terapéutico se monitorizó a través de los registros de dispensación y retorno de fármacos.