35 DISEÑO Número de pacientes (ITT) 658 (330 Cabometyx® y 328 everolimus) Comparador Everolimus (inhibidor mTOR) Tratamientos 60 mg/día Cabometyx® y 10mg/día everolimus Modificaciones de dosis A fin de manejar los AAs: • La dosis de 60mg/día de Cabometyx® se podía reducir a 40mg y después 20mg • La dosis de 10mg de everolimus se podía reducir a 5mg/día y 2,5mg/día Seguimiento TC o RM cada 8 semanas durante 12 meses. Luego cada 12 semanas Diseño abierto • A fin de manejar adecuadamente los AAs de la medicación, tanto el paciente como el investigador conocían el tratamiento • La SLP y TRO fueron evaluadas por un CRI de forma enmascarada y por el investigador VARIABLE PRINCIPAL DEL ESTUDIO Supervivencia libre de progresión (SLP) Evaluación realizada de forma enmascarada por un CRI en los 375 primeros pacientes aleatorizados (Análisis intermedio, Mayo 2015). También se ha analizado con todos los pacientes incluidos en el estudio (Diciembre 2015) • Medidas: Mediana y Cociente de Riesgo (Hazard Ratio, HR) La respuesta tumoral y la progresión fueron evaluadas por criterios RECIST versión 1.1 en el cribado, cada 8 semanas después de la aleatorización durante los primeros 12 meses, y posteriormente cada 12 semanas. La SLP y la TRO fueron evaluadas por un comité radiológico independiente (CRI) ciego a la asignación del estudio y también se evaluó por el investigador. Los primeros 375 pacientes aleatorizados en el estudio, constituyeron la población para la evaluación de la SLP. El análisis de las variables secundarias SG, TRO se determinó en la población total del estudio, es decir, en los 658 pacientes aleatorizados. La seguridad y tolerabilidad fueron también evaluadas en los pacientes que recibieron al menos una dosis de fármaco. El ensayo fue diseñado para proveer una adecuada potencia tanto para evaluación de la variable principal (SLP) como de la variable secundaria (SG). Para la variable principal se estimaron necesarios 259 eventos (progresión de la enfermedad o muerte) para proporcionar una potencia del 90% para detectar una HR de 0,667 (7,5 meses con cabozantinib frente a 5 meses con everolimus), utilizando la prueba log-rank y un nivel de significación bilateral de 0,05. Para el análisis de SG, suponiendo un análisis intermedio y un análisis posterior final, se estimó que se requerían 408 muertes para proporcionar una potencia del 80% para detectar una HR de 0,75 (20 meses con cabozantinib frente a 15 meses con everolimus), utilizando la prueba log-rank y un nivel de significación bilateral de 0,04. En la tabla 17 se resumen los principales parámetros y variables del estudio.