24 Absorción Tras la administración oral de cabozantinib, las concentraciones plasmáticas máximas de cabozantinib se alcanzan entre 2 y 3 horas después de dicha administración. Los perfiles de concentración plasmática con respecto al tiempo muestran un segundo pico de absorción máxima aproximadamente 24 horas después de la administración, lo que sugiere que cabozantinib puede verse sujeto a recirculación enterohepática. La administración diaria repetida con 140 mg de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib (basada en el AUC) aproximadamente 4 a 5 veces superior a la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza aproximadamente el día 15. Una comida con alto contenido graso incrementó moderadamente los valores de Cmax y AUC (41 % y 57 %, respectivamente) con respecto a las condiciones de ayuno en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 140 mg de cabozantinib oral. No se dispone de información sobre el efecto exacto de los alimentos cuando se ingieren una hora después de la administración de cabozantinib. No pudo demostrarse que hubiera bioequivalencia entre las formulaciones en cápsulas y comprimidos de cabozantinib tras la administración de una dosis única de 140 mg a sujetos sanos. Se observó un aumento del 19 % en la Cmax de la formulación en comprimidos (CABOMETYX®) en comparación con la formulación en cápsulas (COMETRIQ). Se observó una diferencia de menos del 10 % en la AUC entre las formulaciones de cabozantinib comprimido (CABOMETYX®) y de cápsula (COMETRIQ). Distribución Cabozantinib presenta una elevada unión a proteínas en el plasma humano in vitro (≥ 99,7%). Basándose en el modelo farmacocinético (PK) poblacional, el volumen de distribución (Vz) es de aproximadamente: 319 L (EE +/- 2,7%). La unión a proteínas no se altera en sujetos con insuficiencia renal o hepática leve o moderada. Biotransformación Cabozantinib se metabolizó in vivo. Hubo cuatro metabolitos presentes en el plasma a exposiciones (AUC) superiores al 10% de la molécula original: XL184-N-óxido, producto de degradación XL184 amida, XL184 monohidroxi sulfato, y sulfato de producto de degradación 6-desmetil amida. Dos metabolitos no conjugados (XL184-N-óxido y producto de degradación XL184 amida), que poseen <1 % de la potencia de inhibición de la quinasa en la diana del cabozantinib original, representan cada uno de ellos <10 % de la exposición plasmática total relacionada con el fármaco. Cabozantinib es un sustrato para el metabolismo de CYP3A4 in vitro, puesto que un anticuerpo neutralizador de CYP3A4 inhibió la formación del metabolito XL184-N-óxido en >80 % en una incubación con microsomas de hígado humano (HLM) catalizada por NADPH. Por contra, los anticuerpos neutralizadores de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no tuvieron efecto alguno en la formación de metabolitos de cabozantinib. Un anticuerpo neutralizador de CYP2C9 demostró tener un efecto mínimo sobre la formación de metabolitos de cabozantinib (es decir, una reducción <20 %). Eliminación En un análisis farmacocinético poblacional de cabozantinib utilizando datos recogidos de 318 pacientes con CCR y 63 voluntarios sanos normales tras la administración oral de dosis de 60 mg, 40 mg y 20 mg, la semivida plasmática terminal es de aproximadamente 99 horas. Se calculó que el aclaramiento medio (CL/F) en estado estacionario era de 2,2 l/h. En un período de recogida de 48 días tras una sola dosis de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, se recuperó aproximadamente el 81 % del total de radiactividad administrada, siendo el 54 % en heces y el 27 % en orina. Fuente: Ficha técnica de Cabometyx® Octubre 2019 62.