SESIÓN DE ANDROLOGÍA Existen buenas razones para profundizar en el conocimiento responsables de la unión y fusión de las membranas para dar de las moléculas involucradas en el proceso de fecundación, lugar a la fecundación. La primera proteína de membrana que ya que probablemente desempeñan papeles importantes en se describió como esencial para el proceso de fecundación fue procesos biológicos fundamentales como la especie-especi- CD9 (Le Naour et al., 2000; Miyado et al., 2000), una proteína ficidad del proceso de fecundación, el autorreconocimiento de superficie celular perteneciente a la superfamilia de las te- para evitar la endogamia y la prevención de la polispermia, traspaninas que participa en la migración, adhesión, prolifera- pero también porque su estudio podría conducir a compren- ción, diferenciación y transducción de señales celulares. Una der algunos de los mecanismos fisiopatológicos que causan investigación exhaustiva usando ratones deficientes en CD9 la infertilidad femenina o masculina. Además, las proteínas mostró que la forma y distribución de las microvellosidades de receptoras presentes en las regiones extracelulares de los la membrana del ovocito se encuentra alterada (Runge et al., gametos son directamente accesibles a posibles terapias ad- 2007), lo que sugiere que esta proteína estaría involucrada en ministradas sistémicamente, por lo que pueden usarse más la organización de la arquitectura del oolema y de otras pro- fácilmente como diana para desarrollar nuevas terapias anti- teínas integradas en ella (Ziyyat et al., 2006; Jégou et al., 2011) conceptivas para, por ejemplo, prevenir la fecundación o por En 2005 se identificó IZUMO1, una proteína de la superficie el contrario ayudar en el control de poblaciones en ciertas espermática, como esencial para la fertilidad masculina (Inoue especies. et al., 2005). Los autores generaron animales deficientes en IZUMO1 (IZUMO1(-/-)) para evaluar su papel en la fecundación Como se mencionó anteriormente, el reconocimiento de ga- de manera que las hembras que carecían de la proteína eran metos implica un primer contacto y unión de los esperma- fenotípicamente normales y fértiles. Por el contrario, aunque tozoides con los receptores ZP que rodean al óvulo. La ZP es los machos IZUMO1(-/-) eran fenotípicamente normales, y sus una matriz glicoproteíca de aproximadamente 15-20 µm de espermatozoides también normales en morfología y motili- grosor formada por tres o cuatro glicoproteínas (ZP1-ZP4) dad, eran completamente infértiles. En este estudio se corro- en mamíferos euterios (Wassarman, 2008; Moros-Nicolas et boró que los espermatozoides IZUMO1(-/-) podrían llegar a los al., 2021). Aunque ha habido cierta controversia sobre la ac- óvulos in vivo, no presentaban una reducción en su capacidad tividad molecular de cada una de estas proteínas durante el de unirse y penetrar la ZP in vitro y, una vez en el espacio pe- reconocimiento de la zona pelúcida por parte de los esper- rivitelino, podían unirse a la membrana plasmática del óvulo. matozoides, los resultados más recientes y concluyentes con Sin embargo, ni un solo espermatozoide IZUMO1(-/-) se fusio- ratones editados genéticamente indican que el éxito de la nó con el oolema. Los autores atribuyen esta incapacidad de unión de los espermatozoides a la cubierta del óvulo depen- fusión directamente a la falta de IZUMO, puesto que la expre- de de la proteína ZP2. En ratones, los espermatozoides reco- sión de esta proteína en machos IZUMO1(-/-) restauró su ca- nocen y se adhieren al dominio de unión ZP251-149 ubicado pacidad fecundante. Finalmente, observaron que inyectando en el extremo amino de ZP2 antes de penetrar la ZP (Avella espermatozoides IZUMO1(-/-) en los óvulos, evitando de esta et al., 2013) y las ratonas que producen ovocitos con una ZP manera los procesos de unión y fusión de membranas, se lo- que carece de proteína ZP2 son estériles (Avella et al., 2014). graba la activación de los óvulos y el desarrollo a término del Además, el dominio ZP2 requerido para la unión de los esper- cigoto (Inoue et al., 2005). matozoides regula el reconocimiento de gametos especie-es- pecífico, ya que los espermatozoides humanos no pueden En 2014, más de una década después del descubrimiento unirse a los óvulos de ratonas pero las ratonas transgénicas de CD9, se identificó JUNO como receptor de IZUMO1 en la con ovocitos expresan ZP2 humana sí tienen la capacidad de membrana del óvulo (Bianchi et al., 2014). Estas dos proteínas unir espermatozoides humanos perdiendo su capacidad de forman un par receptor-ligando que es esencial para la ad- unirespermatozoides de ratón (Avella et al., 2014). Este re- hesión espermatozoide-óvulo y su expresión y unión ha sido conocimiento, impulsado por el extremo N-terminal de ZP2, confirmadas en gametos humanos (Jean et al., 2019) y anima- no depende de la glicosilación de esta proteína, como se ha les (Xing et al., 2011; Bianchi and Wright, 2015), lo que sugie- mostrado recientemente (Tokuhiro and Dean, 2018; Gabriela re que su función se conserva entre los mamíferos. JUNO es Hamze et al., 2020). una proteína pequeña, de unos 240 aminoácidos, anclada a la membrana del ovocito mediante glicosilfosfatidilinositol (GPI) PROTEÍNAS DE MEMBRANA ESENCIALES (Bianchi et al., 2014). Esta proteína, codificada por el gen Folr4, PARA LA FECUNDACIÓN se conocía como receptor de folato 4 debido a su supuesta función en la captación de folato. La expresión de JUNO en Una vez que los espermatozoides atraviesan la ZP y entran en linfocitos T de ratones, así como su función como mediador el espacio entre la matriz y la membrana del ovocito, cono- de las respuestas al folato dietético y su uso en terapia antitu- cido como espacio perivitelino, se enfrentan a las moléculas moral, habían sido ampliamente estudiados, pero su presencia 44 ASEBIR. Revista de Embriología Clínica y Biología de la Reproducción. Noviembre 2021 Vol. 26 Nº 2